阿尔茨海默症（AD）模型的构建方法及研究进展总结如下：

一、主要建模方法

（一）转基因动物模型

1. ‌APP/PS1双转基因小鼠‌

• 表达人类APP和PS1突变基因，模拟Aβ沉积及神经元损伤，6-8月龄出现认知障碍，适用于药物筛选及病理机制研究

• 优势：稳定模拟Aβ斑块形成；局限性：无法完全重现神经纤维缠结（NFT）特征

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3. ‌tau蛋白转基因模型‌

• 过表达突变tau蛋白（如P301L），诱导神经纤维缠结，需联合Aβ模型模拟完整AD病理

（二）化学诱导模型

1. ‌Aβ脑区注射法‌

• 立体定位注射Aβ25-35或Aβ1-42至海马区（坐标：前囟后3.8mm，中线旁2.5mm，硬膜下3.0mm），3-7天诱导神经元凋亡

• 常用Aβ片段：Aβ1-42毒性最强，需用HFIP预处理形成聚集态

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3. ‌代谢紊乱模型‌

• D-半乳糖联合AlCl3给药：皮下注射D-gal（50-150mg/kg/d）联合AlCl3灌胃（10mg/kg/d），持续8周诱导氧化损伤及认知衰退

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5. ‌磷酸酶抑制剂诱导‌

• 侧脑室微泵注射冈田酸（OA），抑制PP2A活性，导致tau蛋白过度磷酸化及NFT形成

（三）手术建模

1. ‌穹窿海马伞切断术‌

• 立体定位切断大鼠海马伞-穹窿通路，模拟胆碱能系统损伤，需联合Aβ注射增强病理表现

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3. ‌脑室内埋管灌注‌

• 微型渗透压泵持续灌注Aβ1-40（40pmol/μL，1μL/min），维持病理进展可塑性

（四）自然衰老模型

• 使用24月龄以上老龄啮齿类动物，自发出现Aβ沉积及认知障碍，但周期长（＞18个月）、成本高

二、模型评估指标

1. ‌行为学测试‌

• 水迷宫实验：评估空间学习记忆能力

• 新物体识别实验：检测短期记忆功能

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3. ‌病理学指标‌

• Aβ沉积检测：硫黄素S染色或免疫组化

• Tau蛋白磷酸化水平：Western blot检测p-tau（Thr231/Ser396位点）

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5. ‌生化指标‌

• 脑组织Aβ40/Aβ42比值：ELISA定量分析

• 炎症因子：IL-1β、TNF-α水平测定